自 1975 年以来，肥胖人数几乎增加了两倍，导致肥胖症在世界范围内流行。虽然饮食和运动等生活方式因素在肥胖的发生和进展中发挥着作用，但科学家们已经认识到，肥胖也与内在代谢异常有关。现在，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员对肥胖如何影响我们的线粒体（细胞中最重要的能量产生结构）有了新的认识。

在 2023 年 1 月 29 日发表在《自然代谢》杂志上的一项研究中，研究人员发现，当给小鼠喂食高脂肪饮食时，其脂肪细胞内的线粒体会分裂成更小的线粒体，从而降低燃烧脂肪的能力。此外，他们发现这个过程是由单个基因控制的。通过从老鼠身上删除这个基因，他们能够保护它们免于体重过度增加，即使它们和其他老鼠吃同样的高脂肪饮食。

暴饮暴食导致的热量超载会导致体重增加，还会引发代谢级联反应，减少能量燃烧，使肥胖更加严重。我们发现的基因是从健康体重向肥胖转变的关键部分。”

Alan Saltiel 博士，加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授

肥胖影响着超过 40% 的美国成年人，当身体积累过多脂肪（主要储存在脂肪组织中）时就会发生肥胖。脂肪组织通常通过缓冲重要器官和提供绝缘来提供重要的机械效益。它还具有重要的代谢功能，例如释放激素和其他细胞信号分子，指导其他组织燃烧或储存能量。

在肥胖等热量失衡的情况下，脂肪细胞燃烧能量的能力开始下降，这也是肥胖者难以减肥的原因之一。这些代谢异常是如何开始的是围绕肥胖的最大谜团之一。

为了回答这个问题，研究人员给小鼠喂食高脂肪饮食，并测量了这种饮食对脂肪细胞线粒体（细胞内有助于燃烧脂肪的结构）的影响。他们发现了一个不寻常的现象。在食用高脂肪饮食后，小鼠部分脂肪组织中的线粒体发生破碎，分裂成许多较小的、无效的线粒体，燃烧的脂肪较少。

除了发现这种代谢效应之外，他们还发现它是由称为 RaIA 的单分子活性驱动的。RaIA 具有多种功能，包括在线粒体发生故障时帮助分解线粒体。新研究表明，当这种分子过度活跃时，它会干扰线粒体的正常功能，引发与肥胖相关的代谢问题。

“本质上，RaIA 的慢性激活似乎在抑制肥胖脂肪组织的能量消耗方面发挥着关键作用，”Saltiel 说。“通过了解这一机制，我们距离开发靶向疗法又近了一步，该疗法可以通过增加脂肪燃烧来解决体重增加和相关的代谢功能障碍。”

通过删除与 RaIA 相关的基因，研究人员能够保护小鼠免受饮食引起的体重增加。通过更深入地研究生物化学，研究人员发现小鼠体内受 RaIA 影响的一些蛋白质与与肥胖和胰岛素抵抗相关的人类蛋白质类似，这表明类似的机制可能导致人类肥胖。

Saltiel 说：“我们发现的基础生物学与真实临床结果之间的直接比较强调了这些发现与人类的相关性，并表明我们可能能够通过新疗法针对 RaIA 途径来帮助治疗或预防肥胖。”我们才刚刚开始了解这种疾病的复杂代谢，但未来的可能性是令人兴奋的。”