一些遗传性基因缺陷会导致过度的免疫反应，这可能是致命的。马克斯德尔布吕克中心 Klaus Rajewsky 领导的研究人员在《科学免疫学》中报告称，使用 CRISPR-Cas9 基因编辑工具可以纠正此类缺陷，从而使免疫反应正常化。

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL）是一种罕见的免疫系统疾病，通常发生于 18 个月以下的婴幼儿。病情严重，死亡率很高。它是由各种阻止细胞毒性 T 细胞正常运作的基因突变引起的。这些是一组免疫细胞，可以杀死病毒感染的细胞或其他改变的细胞。如果患有 FHL 的儿童感染病毒，例如 Epstein-Barr 病毒 (EBV)，还有其他病毒，细胞毒性 T 细胞无法消灭受感染的细胞。相反，免疫反应会失控。这会导致细胞因子风暴和影响整个机体的过度炎症反应。

“医生通过化疗、免疫抑制和骨髓移植相结合的方式治疗 FHL，但许多儿童仍然死于这种疾病，”马克斯德尔布吕克中心免疫调节和癌症实验室负责人 Klaus Rajewsky 教授说。因此，他和他的团队开发了一种新的治疗策略。使用 CRISPR-Cas9 基因编辑工具，研究人员成功修复了小鼠和两名危重婴儿的缺陷T 细胞。修复后的细胞毒性 T 细胞随后正常发挥功能，小鼠从噬血细胞淋巴组织细胞增多症中恢复过来。 Rajewsky 和他的团队现已在《科学免疫学》杂志上发表了他们的发现。

基因修复策略在小鼠中发挥作用

该研究的起点是研究小组可以模拟 EBV 感染的小鼠。在这些动物中，研究人员改变了一种名为穿孔素的基因，使其功能完全丧失或严重受损——这是 FHL 患者常见的遗传缺陷。当它们引发类似 EBV 感染的症状时，受影响的 B 细胞会不受控制地增殖，因为有缺陷的细胞毒性 T 细胞无法消除它们。结果，免疫反应过度，小鼠出现噬血细胞淋巴组织细胞增多症。

接下来，研究小组从小鼠的血液中收集了 T 记忆干细胞，即长寿命的 T 细胞，其中活性细胞毒性 T 细胞可以成熟。研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑工具修复记忆T细胞中有缺陷的穿孔素基因，然后将修正后的细胞注射回小鼠体内。动物的免疫反应平静下来，症状也消失了。

保护持续多久尚不确定

该论文的第一作者李迅博士使用两名患病婴儿的血液样本来测试该策略是否也适用于人类。一个有穿孔素基因缺陷，另一个有不同的缺陷基因。

细胞培养实验表明，婴儿修复后的 T 记忆细胞能够产生正常的细胞毒性 T 细胞反应。

这意味着治疗机制原则上起作用。但在患者能够从这一发现中受益之前，团队需要首先解决悬而未决的问题并在临床试验中测试治疗概念。 Rajewsky 团队的科学家 Christine Kocks 博士表示：“目前还不确定这种保护作用能持续多久。” “由于T记忆干细胞会在体内保留很长时间，我们希望这种疗法能够提供长期甚至永久的保护。也可以想象，患者可以一次又一次地接受修复后的T细胞的治疗。”

该过程是微创的，因为只需要少量的血液，并且小鼠不需要任何准备治疗——与骨髓移植等不同。 Rajewsky 说：“我们非常希望我们的作用机制能够在治疗 FHL 方面取得突破，无论是为成功的骨髓移植赢得更多时间，还是作为一种治疗本身。”