RIKEN 脑科学中心 (CBS) 的研究人员通过分析个人及其家庭基因组的突变来研究自闭症谱系障碍 (ASD) 的遗传学。他们发现，一种特殊的基因突变与典型突变的作用方式不同，它对这种疾病的影响如何。本质上，由于基因组的三维结构，突变能够影响与自闭症谱系障碍相关的邻近基因，从而解释了为什么即使自闭症谱系障碍相关基因没有直接突变，自闭症谱系障碍也会发生。这项研究发表在 1 月 26 日的科学杂志《细胞基因组学》上。

自闭症谱系障碍（ASD）是一组以重复行为和社交互动困难为特征的疾病。尽管它在家族中遗传，但其遗传力的遗传学很复杂，而且人们对它的了解还只是部分。研究表明，高度的遗传力不能简单地通过观察基因组中编码蛋白质的部分来解释。相反，答案可能在于基因组的非编码区域，特别是启动子，基因组中最终控制蛋白质是否实际产生的部分。RIKEN CBS 的 Atsushi Takata 领导的研究小组检查了基因组这些部分的“从头”基因变异（不是从父母遗传的新突变）。

研究人员分析了超过 5,000 个家庭的广泛数据集，使其成为迄今为止世界上最大的自闭症谱系障碍全基因组研究之一。他们专注于基因组中的 TAD 三维结构，该结构允许附近不同基因及其调控元件之间的相互作用。他们发现，只有当启动子位于包含 ASD 相关基因的 TAD 中时，启动子的从头突变才会增加 ASD 的风险。因为它们位于附近并且位于同一个 TAD 中，所以这些从头突变可以影响 ASD 相关基因的表达。通过这种方式，这项新研究解释了为什么突变会增加自闭症谱系障碍的风险，即使它们不位于蛋白质编码区或直接控制自闭症谱系障碍相关基因表达的启动子中。

我们最重要的发现是，包含已知 ASD 基因的 TAD 启动子区域的从头突变与 ASD 风险相关，这可能是通过基因组三维结构的相互作用介导的。”

RIKEN CBS 的高田敦

为了证实这一点，研究人员使用 CRISPR/Cas9 系统编辑了干细胞的 DNA，在特定的启动子中产生突变。正如预期的那样，他们观察到启动子中的单个基因变化会导致同一 TAD 内 ASD 相关基因的改变。由于与 ASD 和神经发育相关的许多基因也在突变干细胞中受到影响，高田将这一过程比作基因组“蝴蝶效应”，其中单个突变使分散在基因组较远区域的疾病相关基因失调。

高田相信这一发现对开发新的诊断和治疗策略具有重要意义。Takata 解释说：“至少，在评估个体患 ASD 的风险时，我们现在知道在进行遗传风险评估时需要超越 ASD 相关基因，而关注包含 ASD 相关基因的整个 TAD。”“此外，纠正由启动子突变引起的异常启动子-增强子相互作用的干预措施也可能对自闭症谱系障碍产生治疗作用。”

涉及更多家庭和患者的进一步研究对于更好地了解自闭症谱系障碍的遗传根源至关重要。高田说：“通过扩大我们的研究，我们将更好地了解自闭症谱系障碍的遗传结构和生物学，从而进行临床管理，提高受影响的个人、他们的家庭和社会的福祉。”