背景

最常见的流产时期是在第九周之前，尽管许多流产可能发生得更早并且在未被发现的情况下消失。虽然约 11% 的女性至少流产过一次，但流产两次或三次的比例有所下降，为 2% 且<0.7。分别。

随着父母年龄的增长，父母一方或双方不育的可能性更大，而年长的母亲出现非整倍体的风险更高。此外，非整倍性在生殖过程的两个阶段以很高的比率发生。

第一个是在减数分裂时，如果染色体在复制后未能分离，则在卵母细胞最终成熟之前。第二个是在植入前受精卵和早期胚胎的初始分裂期间，因为 DNA 复制率很高。

早期研究表明，早期胚胎中染色体不稳定性（CIN）的高比率并没有反映在出生时采集的样本中，这表明大多数此类胚胎会因着床失败和早期妊娠流产而自然被淘汰。CIN 会导致胚胎嵌合，但具有非整倍体基因组的细胞可能会在植入发生前选择性丢失。

为此提出了多种机制，包括将三体性或单体性恢复为整倍体，或通过囊胚发育过程中异常卵裂球的挤出而导致细胞破碎。另一种可能的途径是将异常细胞或救援机制限制在空间和/或时间上的特定区域，从而解释限制性胎盘嵌合体（CPM）。

重要的是，CPM 是无创产前检测 (NIPT) 出现假阳性的主要原因，因此促进了对正常胎儿进行不必要的侵入性胎儿检测。超过十分之七的大型非遗传性拷贝数变异 (CNV) 被发现位于胎盘。

虽然已经描述了妊娠中期和晚期流产的基因型异常的数量和类型，以及由于表型异常而由父母选择流产的胎儿的基因型异常的数量和类型，但目前的研究重点是妊娠早期流产。

研究表明了什么？

在超过 1,700 例流产的妊娠中，一半流产的胚胎或受孕产物 (POC) 具有正常的核型。染色体异常组年龄较大，母亲平均年龄为 29 岁，正常核型组为 28 岁，父亲平均年龄为 31 岁，正常核型组为 30 岁。随着母亲和父亲年龄的增加，这种异常的几率独立增加。

使用基于全基因组单核苷酸多态性 (SNP) 鉴定的基因分型技术，对具有正常亲本和 POC 核型的 94 基因组子集进行了进一步分析。对分别代表胚胎和滋养层组织的胚胎外中胚层和绒毛膜绒毛进行了研究。

使用一种称为“基因组 haplarithmisis”的方法，从大量 DNA 基因型数据中生成haplarithms。这使得科学家们能够识别减数分裂错误的发生，并进一步分别识别减数分裂 I 和减数分裂 II。

在这个亚群中，尽管核型正常，但超过三分之一（35%）的人表现出染色体异常。如果还包括核型，则表明整个样本中近 68% 的样本显示出基因组畸变。这超过了之前使用其他染色体异常标准报告的比率。

在偶发性和复发性流产中观察到的基因组异常是不同的，每个POC的拷贝数畸变较高，复发性流产的拷贝数异常数量较多，而偶发性流产的拷贝数异常较少，节段性异常较多。

7 号和 16 号染色体受影响最严重，这证实了早期的研究，80% 的畸变源于母体。7 号染色体在 5/6 的样本中显示有丝分裂错误，但 16 号染色体出现减数分裂畸变。与极早期胚胎的植入前基因检测 (PGT) 相比，11-12 周时的 NIPT 很少检测到 16 三体性；16 三体可能会降低生存几率。

在可存活妊娠（即以活产结束的妊娠）中，嵌合体（同一生物体中存在正常细胞和异常细胞）通常仅在绒毛膜绒毛中发现，大多数为局限性胎盘嵌合体。相比之下，当前样本显示胚胎外中胚层的嵌合率更高（58%），主要是常染色体，而绒毛膜绒毛的嵌合率为 33%。

有什么影响？

该研究强调需要对早期流产进行全面的基因分型，而不仅仅是核型分析，以了解此类流产是如何发生的以及可能的处理方法。通过使用胚胎和滋养层组织的基因组畸形，当前的研究具有明显更高的基因组畸变产率（67%），而最近针对染色体异常胎儿的大型研究的总产率为 54%。

只有最近一项使用高密度 SNP 阵列的研究才能与此相匹配。“因此，与核型分析或标准微阵列方法相比，haplarithmisis 的产量更高。”

它不仅避免了由于使用单一POC组织而导致的缺失像差，而且不需要细胞培养，其失败率高达42%，具体取决于实验室。第三，与常规使用的传统方法不同，它可以识别亲本和发生畸变的 DNA 复制阶段（减数分裂或有丝分裂），并检测母体细胞的污染。

“越来越需要前瞻性临床研究，将基因组合体术与传统方法进行比较，以评估其临床实施和管理流产的成本效益。”

这些发现的第二个含义是，基因组畸变似乎在植入前出现在内细胞团中，并易于流产，如果不在绒毛膜绒毛中，则在胚胎外中胚层中持续存在。胎盘中的异常细胞比胎儿组织中的耐受性更好，NIPT 中观察到的胎儿嵌合率持续较低表明了这一点。

这对辅助生殖技术 (ART) 具有影响，即受精胚胎在 NIPT 后进行移植。由于嵌合现象目前影响胚胎移植的几率，NIPT 解释变得更加困难。然而，一些研究表明，大多数观察到的 POC 嵌合现象随着妊娠的进展而消失或未检测到。

这强调需要更准确地检测基因组异常的起源，以排除胎儿异常，从而避免需要进行侵入性胎儿检测。与减数分裂错误不同，有丝分裂错误可能仅限于 CPM，而不影响妊娠活力。游离 DNA 可能有助于检测胎儿和胎盘组织中嵌合体的存在。