这项在小鼠身上进行的研究展示了这些微小的纳米机器如何通过尿液中的尿素推动并精确瞄准肿瘤，并利用其表面携带的放射性同位素攻击肿瘤。该研究由 IBEC 和 CIC biomaGUNE 领导，为膀胱癌新的、更有效的治疗方法打开了大门。

膀胱癌是世界上发病率最高的癌症之一，是男性第四大常见肿瘤。尽管死亡率相对较低，但近一半的膀胱肿瘤会在 5 年内复发，需要对患者进行持续监测。频繁的医院就诊和重复治疗的需要使得这种类型的癌症成为治疗成本最高的癌症之一。

虽然目前涉及直接向膀胱给药的治疗显示出良好的存活率，但其治疗效果仍然很低。一种有前途的替代方案是使用能够将治疗剂直接递送至肿瘤的纳米粒子。特别值得关注的是纳米机器人——具有在体内自我推进能力的纳米粒子。

现在，发表在著名期刊《自然纳米技术》上的一项研究揭示了研究小组如何通过单剂量尿素驱动的纳米机器人成功地将小鼠膀胱肿瘤的大小缩小了 90%。

这些微小的纳米机器由二氧化硅制成的多孔球体组成。它们的表面带有各种具有特定功能的组件。其中包括脲酶，这是一种与尿液中的尿素发生反应的蛋白质，使纳米颗粒能够自行推进。另一个关键成分是放射性碘，一种常用于局部治疗肿瘤的放射性同位素。

这项研究由加泰罗尼亚生物工程研究所 (IBEC) 和 CIC biomaGUNE 领导，与生物医学研究所 (IRB 巴塞罗那) 和巴塞罗那自治大学 (UAB) 合作，为膀胱癌的创新治疗铺平了道路。这些进步旨在缩短住院时间，从而降低成本并提高患者的舒适度。

通过单次剂量，我们观察到肿瘤体积减少了 90%。考虑到患有这种类型肿瘤的患者通常需要 6 至 14 次医院预约接受当前的治疗，因此这种方法的效率要高得多。这种治疗方法将提高效率，减少住院时间和治疗费用。”

Samuel Sánchez，IBEC ICREA 研究教授兼该研究的领导者

已经在进行的下一步是确定这些肿瘤在治疗后是否复发。

进入膀胱的奇妙之旅

在之前的研究中，科学家们证实纳米机器人的自推进能力使它们能够到达所有膀胱壁。与当前的程序相比，该特征是有利的，在当前的程序中，在将治疗直接注入膀胱后，患者必须每半小时改变位置以确保药物到达所有膀胱壁。

这项新研究进一步证明了纳米颗粒在膀胱中的移动性，以及它们在肿瘤中的特异性积累。这一成就是通过多种技术实现的，包括对小鼠进行医学正电子发射断层扫描（PET）成像，以及研究完成后取出的组织的显微镜图像。后者是使用巴塞罗那 IRB 专为该项目开发的荧光显微镜系统捕获的。该系统扫描膀胱的不同层并提供 3D 重建，从而能够观察整个器官。

“我们开发的创新光学系统使我们能够消除肿瘤本身反射的光，使我们能够以前所未有的分辨率识别和定位整个器官中的纳米粒子，而无需事先标记。我们观察到纳米机器人不仅到达了肿瘤但也进入其中，从而增强了放射性药物的作用，”巴塞罗那 IRB 高级数字显微镜平台负责人 Julien Colombelli 解释道。

破译纳米机器人为何能够进入肿瘤是一个挑战。纳米机器人缺乏识别肿瘤的特异性抗体，而且肿瘤组织通常比健康组织更硬。

“然而，我们观察到这些纳米机器人可以通过自我推进的化学反应局部增加 pH 值来分解肿瘤的细胞外基质。这种现象有利于更大的肿瘤渗透，并有利于在肿瘤中实现优先积累，”Meritxell 解释道。 Serra Casablancas，该研究的共同第一作者和 IBEC 研究员。

因此，科学家们得出的结论是，纳米机器人与尿路上皮碰撞，就像它是一堵墙一样，但在海绵状的肿瘤中，它们会穿透肿瘤并在内部积聚。一个关键因素是纳米机器人的移动性，这增加了到达肿瘤的可能性。

此外，CIC biomaGUNE 研究员、该研究联合负责人 Jordi Llop 表示，“携带放射性同位素的纳米机器人的局部给药降低了产生不良反应的可能性，而且在肿瘤组织中的高积累有利于放射治疗影响。”

该研究的共同第一作者 Cristina Simó 补充道：“这项研究的结果为使用其他放射性同位素打开了大门，这些同位素具有更大的诱导治疗效果的能力，但其使用在全身给药时受到限制。”

多年的工作和副产品

该研究整合了各机构之间三年多来的合作成果。部分数据源自 Meritxell Serra 和 Ana Hortelao 的博士论文，他们都是 Sánchez 领导的 IBEC 智能纳米生物设备小组的研究人员。它还包括该研究的共同第一作者 Cristina Simó 的论文，她在 CIC biomaGUNE 的 Jordi Llop 领导的放射化学和核成像实验室进行了博士前研究。UAB 的 Esther Julián 小组在该疾病动物模型方面的专业知识是一个额外的贡献。而且，该项目还获得了欧洲研究理事会（ERC）和“la Caixa”基金会的资助。

Samuel Sánchez 和他的团队已经开发了这些纳米机器人七年多的技术，最近已获得专利，并成为 Nanobots Therapeutics 的基础，Nanobots Therapeutics 是 IBEC 和 ICREA 的衍生公司，于 2023 年 1 月成立。

该公司由桑切斯创立，是研究和临床应用之间的桥梁：“为分拆获得充足的资金对于继续推进这项技术至关重要，如果一切顺利，将其推向市场和社会。” Nanobots Tx 创建仅 5 个月后，我们就成功完成了第一轮融资，我们对未来充满热情，”Sanchez 强调道。

显微镜技术创新定位纳米机器人

使用纳米机器人对生物成像技术提出了重大的科学挑战，以可视化组织和肿瘤本身中的这些元素。常见的非侵入性临床技术（例如 PET）缺乏必要的分辨率来在微观水平上定位这些非常小的颗粒。因此，巴塞罗那 IRB 的科学显微镜平台采用了一种显微镜技术，使用一片激光照射样品，从而通过与组织和颗粒相互作用时的光散射来采集 3D 图像。

根据观察，肿瘤本身散射了部分光，产生了干扰，科学家们开发了一种基于偏振光的新技术，可以消除肿瘤组织和细胞的所有散射。这项创新可以实现纳米机器人的可视化和定位，而无需事先使用分子技术进行标记。