心脏病每年夺去 1800 万人的生命，但新疗法的开发面临瓶颈：迄今为止，尚不存在整个人类心脏的生理模型。一种反映心脏复杂结构的新型多腔类器官使科学家能够推进药物开发、毒理学研究和了解心脏发育的筛选平台。这项新发现是使用奥地利科学院分子生物技术研究所 (IMBA) Sasha Mendjan 团队开发的心脏类器官模型，于 11 月 28 日发表在《细胞》杂志上。

心血管疾病是全世界死亡的主要原因，但只有少数新疗法即将出现。同样，每 50 个出生的婴儿中就有一个患有先天性心脏缺陷——而且，治疗方法很少而且相距甚远，因为我们对它们出现的原因知之甚少。在理解心脏病和心脏畸形时缺少的是包含人类心脏主要区域的模型。现在，IMBA 的 Mendjan 团队提出了第一个生理类器官模型，其中包括所有主要的发育心脏结构，使研究人员能够研究心脏病和发育。

2021 年，Mendjan 实验室推出了第一个由人类诱导多能干细胞形成的室状类器官心脏模型。这些自组织的心脏类器官（或心形类器官）再现了胚胎发生早期心脏左心室的发育。“这些心形天线是原理验证，也是向前迈出的重要一步，”Mendjan 说。“虽然大多数成人疾病影响左心室，左心室将含氧血液泵入全身，但先天性缺陷主要影响建立和维持循环所必需的其他心脏区域。”

在这项新研究中，IMBA 团队扩展了他们之前的工作。研究人员首先分别导出了每个发育中的心脏结构的类器官模型。“然后我们问：如果我们让所有这些类器官共同发育，我们是否会得到一个像早期人类心脏一样协调跳动的心脏模型？”Mendjan 解释道。

揭开人类心脏发育的谜团

在将左右心室和心房类器官一起生长后，研究人员感到惊讶：“事实上，电信号从心房传播到左心室，然后传播到右心室——就像动物早期胎儿心脏发育一样，“门詹回忆道。“我们现在首次在人类心脏模型及其所有心室中观察到这一基本过程。”

虽然以前的心形模型允许研究人员研究腔室的形状和组织组织，但新开发的多腔心形模型使他们能够超越，研究区域基因表达差异如何导致特定的腔室收缩模式以及它们之间复杂的通信。

研究人员已经深入了解了早期心脏发育，特别是人类心脏如何开始跳动——迄今为止，这一点尚不清楚。

我们看到，随着类器官室的发育，它们表演了一场复杂的领舞和跟随舞蹈。首先，左心室按照其节律引导正在萌芽的右心室和心房。然后，两天后，随着心房的发育，心室跟随心房导线。这反映了动物在最终领导者（起搏器）控制心律之前所看到的情况。”

Alison Deyett，Mendjan 小组的博士生，也是该研究的第一作者之一

先天性心脏病筛查及治疗平台

除了研究人类发育之外，多腔心形线还使研究人员能够研究腔室特定的缺陷。在原理验证中，Mendjan 团队建立了一个缺陷筛查平台，他们在其中研究已知的致畸剂和突变如何同时影响数百个心脏类器官。

沙利度胺是一种众所周知的人类致畸剂，而类维生素A衍生物（用于治疗白血病、牛皮癣和痤疮）已知会导致胎儿严重的心脏缺陷。两种致畸剂都会在心脏类器官中引起类似的、严重的室特异性缺陷。以类似的方式，三个心脏转录因子基因的突变导致人类发育中出现的心室特异性缺陷。“我们的测试表明，多腔心形心脏再现了胚胎心脏的发育，并且可以高度特异性地揭示对整个心脏的破坏性影响。我们使用整体方法来做到这一点，同时查看多个读数”，Mendjan 总结道。

未来，多心室心脏类器官可用于毒理学研究并开发具有心室特异性作用的新药物。“例如，房性心律失常很普遍，但我们目前没有好的药物来治疗它。原因之一是，到目前为止，还没有包含以协调方式工作的发育中心脏的所有区域的模型”，Mendjan 补充道。尽管心脏缺陷很常见，包括作为流产的主要原因，但其个体起源往往仍然未知。

由患者来源的干细胞开发的心脏类器官将来可以深入了解发育缺陷以及如何治疗和预防。Mendjan 小组对使用多腔心脏类器官来进一步了解心脏发育特别感兴趣：“我们现在有基础来研究心脏的进一步生长和再生潜力。”

IMBA 已向 HeartBeat.bio AG ( www.heartbeat.bio)授予多腔心脏类器官技术的独家许可，HeartBeat.bio AG 是IMBA 的衍生公司，由 Sasha Mendjan 共同创立。HeartBeat.bio 的几位研究人员为新出版物做出了科学贡献。该公司已经将 IMBA 的左心室心形技术转化为全自动、集成的人体 3D 药物发现平台，以应对不同形式的心力衰竭。多腔模型的许可使 HeartBeat.bio 能够进一步扩展其疾病模型组合，为构建心脏药物发现管道提供更多机会。