CERKL基因导致视网膜色素变性和其他遗传性视力疾病的作用机制仍然存在许多谜团。现在，巴塞罗那大学的一个团队描述了CERKL基因的缺乏如何改变视网膜细胞抵抗光产生的氧化应激的能力，并触发导致失明的细胞死亡机制。这项发表在《氧化还原生物学》杂志上的新研究在表征遗传性失明和确定基于精准医学的未来治疗方法的关键机制方面向前迈出了一步。

该研究由巴塞罗那大学生物学院 (IBUB) 生物医学研究所 (IBUB) 和罕见疾病网络生物医学研究中心 (CIBERER) 的 Gemma Marfany 教授领导。这项利用动物模型进行的研究是与 Sant Joan de Déu 研究所 (IRSJD)、巴伦西亚大学、Severo Ochoa 分子生物学中心 (CSIC -UAM) 和医院团队密切合作的结果 12马德里 de Octubre 研究所。

该研究首次揭示，当CERKL基因缺失时，视网膜细胞会永久承受压力。“这种基础恶化状态意味着，当造成额外的氧化损伤时（如连续光刺激），细胞将不再能够做出反应，因为它们无法再激活抗氧化反应机制，”布法罗大学免疫学系成员杰玛·马凡尼（Gemma Marfany）指出。遗传学、微生物学和统计学。

“因此，视网膜会永久发炎。结果，视网膜细胞激活细胞死亡机制，例如坏死性凋亡和铁死亡。虽然实验是在小鼠身上进行的，但这些改变使我们能够解释患者体内的感光细胞如何以及为何死亡，以及如何死亡。”导致失明”，她补充道。

当CERKL基因缺失时，视网膜如何对光做出反应？

视网膜是一种神经组织，经常受到光应激（因此也受到氧化应激）的影响，视网膜细胞必须激活抗氧化机制来应对它。这项新研究基于转基因小鼠模型，其中CERKL基因已使用基因编辑技术 (CRISPR) 消除。通过应用电生理学技术，结果表明这些没有CERKL 的小鼠的视网膜以与人类患者相似的方式逐渐退化。但是，当CERKL发生突变时，感光细胞的生理活性会发生怎样的变化呢？

“由于团队之间的多学科合作，我们已经能够结合不同的方法来深入研究 CERKL 突变引起的病理学。转录组学技术揭示了视网膜在缺乏 CERKL 蛋白时如何对光应激做出反应。代谢组学分析已经确定细胞生化途径的改变使得视网膜无法应对过量光线产生的氧化损伤，最终导致光感受器死亡”，Gemma Marfany 说。

“我们相信 CERKL 是氧化应激中的一种恢复基因。所有这些知识都补充了基因研究，并为未来的治疗方法开辟了新的途径”，研究人员解释道。

发现基因的功能以设计疗法

世界上每 3000 人中就有 1 人患有某种形式的遗传性视网膜营养不良，这是人群中发病率最高的罕见疾病之一。迄今为止，总共已鉴定出90个与视网膜色素变性相关的基因，但影响视力的基因有300多个。

“能够对患者进行良好的基因诊断并识别导致疾病的基因至关重要。我们现在知道，西班牙约 3% 的色素性视网膜炎患者存在 CERKL 基因突变”，Ma​​rfany说。“罕见视力疾病的大部分工作都集中在患者的基因诊断上，但为了了解这些突变的生理效应，有必要分析视网膜细胞中发生的情况”。

识别导致疾病的基因及其生理功能是设计精准或个性化治疗的基石。就基因治疗而言，它通常在时间和金钱上都很昂贵，而且只有少数患者可以获得。“现在，如果我们更好地了解当CERKL基因缺失时哪些途径会发生改变，我们就可以考虑如何补偿这些途径：例如，使用可以作用于这些代谢途径并恢复视网膜神经元和视网膜神经元正确功能的药物恢复到更加稳态的状态。这种治疗方法更便宜，如果它能减缓疾病的进展，可能会使许多患者受益”。

布法罗大学人类分子遗传学研究小组在视觉疾病遗传基础研究方面拥有超过 25 年的杰出记录。在一项针对一个有多个受影响儿童的家庭的研究中，该团队领导团队确定了一种未知基因——CERKL——是视网膜色素变性的病因（《美国人类遗传学杂志》 ，2004 年）。

“我们的团队将继续努力了解CERKL基因突变如何导致患者光感受器死亡。未来，我们希望利用人类视网膜类器官生成该疾病的新模型，并设计精准治疗策略——基因治疗以及药物——基于能让我们逆转疾病最严重症状的分子”，Gemma Marfany 总结道。